A sorozat a 21. századi Londonban játszódik, melyben elénk tárul, hogyan nyomozna ma Nagy-Britannia legendás detektívje, Sherlock Holmes (Benedict Cumberbatch) és barátja, Dr. John Watson.

Miután Afganisztánban sérülést szenvedett és leszerelt, a katonaorvos Dr. John Watson Londonban keres albérletet. Egy ismerőse révén kerül Mrs. Hudson házába, a Bakes Street 221/B szám alá, ahol egy zseniális, bár sokak által csodabogárnak tartott detektív, azaz - saját meghatározása szerint - tanácsadó nyomozó, Sherlock Holmes lakótársa lesz. A közelmúltban három hasonló módon elkövetett, látszólag megmagyarázhatatlan öngyilkossági eset kavarta fel London nyugalmát. Sorozat-öngyilkosság? Amikor a negyedik eset is megtörténik, a tanácstalan Lestrade felügyelő már csak Sherlock Holmes leleményében bízik. Holmes úgy véli, Dr. Watson jelenléte sem ártana a tett színhelyén...

Titokzatos sárga falfirkák tűnnek fel London különböző helyszínein, és ahol megjelennek, ott hamarosan haláleset történik. Egy régi barátja azzal bízza meg Holmest, derítse ki, hogyan lehetséges, hogy valaki betört bankjuk egyik szigorúan őrzött vezetői irodájába, csak azért, hogy elcsúfítson egy falon függő portrét. Amikor Holmes rábukkan a bankár holttestére, újabb rejtéllyel kell szembesülnie: a gyilkosságot egy belülről bezárt lakásban követték el. A nyomok egy kínai vándorcirkusz irányába mutatnak...

Egy húsz éve elfeledett gyilkosság, egy vérnyomokkal teli autó, egy halott tévésztár, egy klasszikus mester milliókat érő festményének felbukkanása - az izgalmas ügyek ezúttal sorozatban érkeznek Sherlock és John portájára. Ám a kaland élvezetére nincs idő, mikor egy megszállott a túszaira szerelt bombákkal ösztönzi a zseniális detektívet, hogy időre oldja meg perverz fejtörőit. Holmes ezúttal azzal a gonosztevővel áll szemben, aki egyedül a világon képes lehet arra, hogy legyőzze őt: Jim Moriartyval.