Samet továbbra is elzárva tartják, azt remélve, hogy így majd sikerül megtisztulnia és leszoknia a démonvérről. A kínzó éhség hallucinációkat idéz elő, amiben Alastair kínozza, majd anyja és saját gyerekkori énje is megjelenik előtte. Eközben Dean és Bobby aggasztó híreket kapnak szerte az országból, olyan események sorozata zajlik, amik egyértelműen további pecsétek feltörését jelentik. Mindez nagy dilemma elé állítja őket, hiszen a Lillith elleni küzdelemben szükség lenne Sam természetfeletti erejére is. Sam végül megszökik, hogy megkeresse Rubyt, Dean pedig a nyomába ered.

Lilith démonhadserege feltörte az összes pecsétet, ami Lucifer kiszabadításához kell, kivéve egyet, az utolsót, amit viszont csak maga Lilith képes feltörni. Sam és Ruby megpróbálják kiszedni az egyik démonból, hogy mi az utolsó pecsét, hátha el tudják kapni Lilith-et. Dean eközben egy különös szobában találja magát Zakariás és Castiel társaságában. Az angyaloktól megtudja, hogy azért tartják itt fogva, mert ő lesz majd az, aki legyőzi Lucifert, miután a tervek szerint valóban kiszabadul.

Az Odaát ötödik szériája ott folytatódik, ahol az előző abbamaradt: az utolsó pecsét feltörését követően, Lucifer kiszabadul fogságából, és keresni kezdi porhüvelyét; akibe beleszállhat. Míg Sam önmagát hibáztatja a Világvége eljöveteléért, és különválva bátyjától próbál meg új életet kezdeni, Dean ismét összefog Castiellel, hogy megkeressék Istent, és annak segítségével felvegyék a harcot Luciferrel...

Miután Lucifer kiszabadul a fiúk teljesen megmagyarázhatatlanul egyszer csak egy repülőgépen találják magukat. Ezután Chuck-hoz mennek, aki közli velük, hogy Castiel halott, a később megjelenő Zakariást és embereit azonban Deannek sikerül elűznie. Samet bűntudat gyötri a tette miatt, de meg kell találniuk Mihály arkangyal kardját, az egyetlen fegyvert, amivel állítólag Lucifer legyőzhető.

Castiel elviszi Dean nyakláncát, mert állítólag ezzel megtalálhatná Istent, akinek a segítségére egyre nagyobb szükség van. Bobby egy hívást kap Rufustól, aki bajba került egy démonoktól hemzsegő kisvárosban. Sam és Dean odamennek, és egy felforgatott szellemvárost találnak. Találkoznak Ellennel, aki pár embert próbál megvédeni elrejtőzve az egyik pincében. Hamarosan kiderül, hogy nem is démonok szállták meg a várost, hanem egy újabb jelenéssel van dolguk a végítélet felé vezető úton.

Miután a testvérek útjai különválnak, Sam álnéven próbál új életet kezdeni egy oklahomai bár csaposaként, de a sorsa csak utóléri. Egy napon vadászok térnek be a bárba és kérik, hogy segítsen nekik egy csapat démon leküzdésében. Eközben Deant ismét felkeresi Castiel, akinek nem sikerült megtalálnia Istent. Együtt megpróbálják elfogni Rafael arkangyalt, akiből talán ki tudják szedni, hogy hol van a mindenható.

Sam hajnalban felhívja Deant, és elmeséli neki, hogy Lucifer megkereste őt és, hogy az ő testében akar a földön járni. Dean nem akarja, hogy testvére visszatérjen hozzá, és továbbra is úgy érzi, hogy egyedül hatékonyabban dolgozik. Másnap reggel azonban egy posztapokaliptikus világban ébred, ahol a korábbról ismert démoni vírus pusztítása után egy marék túlélő próbálja felvenni a harcot a fertőzötekkel. Kiderül, hogy Zakariás küldte őt előre ebbe a lehetséges jövőbe, hogy ismét próbára tegye.

Egy férfi borzalmas halált hal egy különleges sportautóban ülve Cantonban, de karambolról nem beszélhetünk, mivel rejtélyes módon a kocsi eközben mozdulatlanul áll végig a garázsban. A testvérek nyomozni kezdenek, és Dean azt gyanítja, hogy az autó valaha James Deané lehetett. Nem sokkal később egy újabb furcsa haláleset történik a városban, egy szemtanú szerint pedig maga Abraham Lincoln a tettes. A testvérek ezután fedezik fel, hogy egy hírességek viaszszobraiból álló panoptikum is van a városban.

Egy bébiszitter brutális halált hal, a boncolás szerint kikaparta a saját agyát. A testvérek nyomozni kezdenek és kiderítik, hogy a fiú, akire vigyázott viszkető port rakott a fésűjére. Nem sokkal később egy öregúr egy vicces kézrázóval véletlenül halálra süt valakit. Gyanús, hogy elátkozott tárgyakkal állnak szemben, de a helyi trükkös-vicces bolt tulaja nem tűnik boszorkánynak. Az esetek egy jól behatárolható területet jelölnek a térképen, melynek a középpontjában egy ház áll, ahol egy furcsa kisfiú lakik.

Egy fiatal férfi pillanatok alatt megöregszik és meghal. A fiúknak ezúttal Bobby is segít a nyomozásban, a szálak egy boszorkányhoz vezetnek, akinél életévekkel lehet a kártyában szerencsét próbálni. Mire Dean a boszorkány nyomára akad, addigra Bobby már eljátszotta 25 évét. Segíteni akar a pórul járt vadászon, de végül ő is veszít és felismerehetetlenül megöregszik. Végül Samen múlik minden, aki viszont pechükre nem egy nagy kártyajátékos.

Sam és Dean egészen elképesztő kalandokba keverednek. Először egy férfi halála ügyében nyomoznak, akit maga Hihetetlen Hulk ölt meg, majd bekerülnek a tévé világába, ahol egy kórházsorozatba, majd egy kvízműsorba és egy krimisorozatba csöppennek. Kiderül, hogy mindezt a Szemfényvesztőnek köszönhetik, aki játszadozik velük, és hamarosan arra is rájönnek, hogy a Szemfényvesztő nem az, akinek mondja magát.

Sam és Dean üzenetet kapnak Chucktól, ám kiderül, hogy csak az Odaát könyvek legnagyobb követője, Becky akarta őket elcsalni egy nagy Odaát Találkozóra, ahol mindenféle lényeknek, illetve Sam és Dean párosoknak beöltözött rajongók gyűlnek össze. A találkozó programjában szerepel egy szelleműzés is, amit a szálloda rendez a vendégeknek, de hamarosan kiderül, hogy a játékként tálalt Leticia Gore rémtörténete valójában megtörtént. Sam és Dean kénytelenek elvegyülni saját rajongóik között, hogy megoldják a rejtélyt.

Becky információja alapján Sam és Dean felkeresik a Crowley nevű démont, aki végre-valahára odaadja nekik azt a pisztolyt, amivel végezhetnek az ördöggel, sőt azt is megmondja, hol találhatják. A fivérek Ellen és Jo társaságában utaznak Carthage városába, ahol a Jelenések könyvének előjelei mutatkoznak. Itt azonban összefutnak Meggel, aki rájuk szabadítja a pokolkutyákat, és Jo súlyosan megsebesül.

Egy pszichiátriai intézetben szörnyeteg garázdálkodik, aki válogatás nélkül végez a betegekkel, az orvosok viszont öngyilkosságnak vélik az eseteket. Sam és Dean apjának régi barátja, Martin is az intézet lakója, aki felkéri a fiúkat, vizsgálják meg a körülményeket. A fiúknak hamarosan szembe kell nézniük saját démonaikkal, majd azt veszik észre, hogy ők maguk is az őrület határára sodródtak.

Egy kisvárosban három gyerek: Gary, Trevor és Nora egy régi boszorkánykönyvvel játszadozik, és varázslataik hatására Gary és Sam testet cserél. Míg egy boszorkány-kísértet ügyében nyomoznak, Gary nagy üggyel-bajjal próbálja kimagyarázni Dean előtt Sam jellemének hirtelen változásait, maga Sam kénytelen megküzdeni Gary életének családi oldalával és a barátaival. Amikor azonban Trevor kijelenti, hogy alkut kötött a démonokkal és meg kell ölniük Deant, Sam akcióba lendül.

Anna, az angyal azt találta ki, hogy ha Samet nem tudja megölni, megöli a szüleit, hogy Sam meg se születhessen. Így Castiel visszarepíti Samet és Deant 1978-ba, hogy ezt megakadályozzák. Mary nem fogadja szívesen őket, a gyanútlan John viszont megörül Mary "rokonainak" egészen addig, amíg nem értesül felesége múltjáról. A Johnba beleszálló Mihály arkangyal megpróbálja meggyőzni Deant, hogy árulja el az öccsét, de Dean most sem alkuszik.

Egy kisvárosban Valentin napon elkezdik egymást öldökölni az emberek. Sam és Dean megpróbálnak utána járni a dolognak. Először azt hiszik, hogy a játékos Kupidó áll a halálesetek mögött, de kiderül, hogy sokkal nagyobb a baj: az egyik apokaliptikus lovas, Éhínség jött el a városba. Amikor Sam is Éhínség hatása alá kerül, Dean és Castiel úgy döntenek, itt a végső leszámolás ideje.

Az álmos kisvárosban, Sioux Falls-ban különös események történnek az utóbbi napokban: a halottak kikelnek a sírjukból és teljesen természetes módon újra elfoglalják helyüket az élők között. Dean és Sam Bobby hívására érkeznek, azonban rájönnek, hogy Bobby volt felesége is a visszatérők között van. A fiúknak meg kell szabadulniuk a szörnyetegekké átalakuló zombiktól, de nem számolnak Bobbyval, aki a felesége védelmére kel.

Amikor Samet és Deant a bosszúért lihegő Walt és Roy megöli, hirtelen egymás után olyan helyzetekben találják magukat, amelyeket életük legjobb pillanatainak gondolnak. Sam rádöbben, hogy amit jó pillanatnak gondolt, az Dean számára a legkevésbé volt az. Cass utasítása szerint meg kell keresniük Józsuát, aki beszél Istennel és aki megmondja nekik, hogyan folytassák útjukat. Azonban Józsua elkeserítő hírt árul el.

A démonok elől menekülő Dean és Sam találkozik a Szent Luteránus Milícia tagjaival. Blue Earth városában a hívők Gideon atya vezetésével a pap lánya, a prófétának kikiáltott Leah látomásait és angyali sugallatait követve harcolnak a démonokkal.

Zakariás John Winchester fián, Adamen keresztül próbál Sam és Dean közelébe férkőzni. Közben Bobby megpróbál segíteni az egyre kiégettebb Deannek, aki közli Sammel, hogy már nem hisz az ügyben, amiért harcoltak. Dean kijelenti Zakariásnak, hogy igent mond az Ördögnek - persze néhány feltétellel.